Vencedor por cinco vezes do Grammy e indicado por outras 12, Lukather é conhecido pelo seu trabalho com a banda Toto, além de ter lançado álbuns solo e trabalhado como guitarrista de estúdio.
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Participou, como arranjador, compositor ou músico participante, em mais de 1000 álbuns.Também faz parte das bandas de jazz fusion El Grupo e Los Lobotomys, duas colaborações com músicos de estúdio famosos.

Embora seu trabalho com o Toto tenha sido baseado predominantemente no pop rock, a carreira solo e os outros trabalhos de Lukather abrangem diversos outros gêneros, incluindo o rock, o rock progressivo, o jazz e o funk.